Создана убивающая коронавирус ксено-ДНК
Ученые Кембриджского университета создали искусственные ферменты, запрограммированные на выявление РНК коронавируса SARS-CoV-2 и уничтожение патогена. Они основаны на синтетических ксенонуклеиновых кислотах, которые являются аналогами ДНК, но не встречаются в живой природе.Nature Communications: созданы разрезающие гены коронавируса наночастицы из XNAзимов
Изображение: NIAID Integrated Research Facility / Fort Detrick / Maryland
Ученые Кембриджского университета создали наночастицы из искусственных ферментов, запрограммированные на выявление РНК коронавируса SARS-CoV-2 и уничтожение патогена. Результаты исследования, опубликованные в журнале Nature Communications, помогут разработке противовирусных препаратов нового поколения.
Хотя большинство ферментов являются белками, РНК-молекулы, известные как рибозимы, также обладают ферментативной активностью, а некоторые из них способны разрезать другие РНК-молекулы. Кроме того, существуют ксенонуклеиновые кислоты (XNA) — синтетические аналоги РНК и ДНК, — из которых можно собрать искусственные ферменты, называемые XNAзимами. Однако долгое время они были неэффективны и проявляли активность только в специфичных условиях.
В начале 2022 года биохимик Алекс Тейлор (Alex Taylor) и его команда создали класс XNAзимов, отличающихся стабильностью и эффективностью внутри живых клеток. Искусственные ферменты теперь способны разрезать длинные молекулы РНК с высокой точностью: если целевая последовательность отличается от нужной молекулы всего на один нуклеотид, то разрезания не происходит. В своей новой статье Тейлор сообщил об использовании этой технологии — сайт-специфических РНК-эндонуклеаз — для уничтожения живых вирусов SARS-CoV-2.
РНК-эндонуклазы — это группа ферментов, которые разрезают молекулу РНК в середине цепи. Их искусственные аналоги представляют собой одноцепочечные олигонуклеотиды (короткие цепочки нуклеотидов) 2′-дезокси-2′-фтор-β-D-арабинонуклеиновой кислоты (FANA). FANA отличается от ДНК тем, что к сахару дезоксирибозе в 2′-положении присоединен атом фтора. Уже было показано, что модульная РНК-эндонуклеаза FR6_1 на основе FANA способна расщеплять последовательности РНК в геноме заирского эболавируса.
Исследователи обнаружили последовательности РНК в геноме коронавируса, которые напоминают изначальные мишени FR6_1 в геноме эболавируса, но не похожи на последовательности РНК-молекул человека. Также был проведен скрининг мутантных РНК-эндонуклеаз, нацеленных на эти участки, в результате чего были выявлены три наиболее активных катализатора, нацеленных на области, кодирующие белки ORF7b, ORF1a и S. Затем ученые объединили три XNAзима в единую наноструктуру в виде тетраэдра TFz3, в которой каждая из трех граней образована одним катализатором.
Эксперименты показали, что TFz3 сохраняет стабильность в биологических условиях и способна расщеплять геномную РНК SARS-CoV-2. При введении в живую клетку она успешно ингибировала заражение вирусом SARS-CoV-2, подавляя активность РНК-генов. Однако перед клиническими испытаниями необходимо решить проблему доставки XNAзимов в клетки человека, для чего могут применяться, например, липидные наночастицы. Кроме того, еще предстоит повысить число оборотов, характеризующее способность фермента многократно катализировать расщепление вирусной РНК.
