Раскрыт новый механизм болезни Альцгеймера
Cell Stem Cell: ген APOE4 ухудшает когнитивные функции через накопление липидов
Изображение: MIT
Ученые Массачусетского технологического института раскрыли новый механизм развития болезни Альцгеймера. Согласно статье, опубликованной в журнале Cell Stem Cell, микроглия — иммунные клетки центральной нервной системы — замедляет работу нейронов, ухудшая когнитивные функции через накопление липидов, если содержит ген APOE4.
Известно, что риск деменции повышается у тех людей, микроглия которых экспрессирует APOE4 — связанный с деменцией вариант гена APOE. Этот вариант имеется у 14 процентов населения, при этом у носителей одной копии APOE4 риск развития болезни повышается в три раза, а у людей с двумя копиями — в десять раз выше. Из всех людей, страдающих болезнью Альцгеймера, у 50 процентов встречается APOE4. Однако до сих пор ученые точно не знали, каким механизмом опосредуется влияние аллели на деменцию.
Исследователи изучили, как патогенная аллель влияет на различные типы клеток головного мозга. Для этого были использованы индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, полученные от доноров-людей, в которые внедрялась определенная версия гена APOE. Клетки затем дифференцировались в нейроны, микроглию и астроциты в составе трехмерных культур, имитирующих человеческий мозг.
Ранее было показано, что APOE4 заставляет нейроны производить большое количество амилоидного бета-пептида 42, вызывающего гиперактивность нейронов. В новой работе исследователи продемонстрировали, что аллель также влияет на функции микроглии и астроцитов, что приводит к накоплению холестерина, воспалению и неспособности очищать бета-амилоидные пептиды.
Оказалось, что APOE4 нарушает способность микроглии метаболизировать липиды и не позволяет им удалять эти вещества из межклеточной среды. Это приводит к накоплению жировых молекул, особенно холестерина, которые связываются с определенным типом калиевых каналов, встроенных в мембраны нервных клеток, и подавляют активность нейронов. Это также способствует воспалению, которое вызывает прогрессирование болезни Альцгеймера.
Исследователи показали, что они могут обратить вспять последствия перегрузки липидами, обработав микроглию с APOE4 препаратом под названием Triacsin C. Это вещество может быть токсичным для клеток, поэтому оно, вероятно, не подходит для использования в качестве лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера. Однако исследователи надеются, что могут быть разработаны другие подходы к восстановлению гомеостаза липидов.
